新京報訊（記者 張璐）RhD陰性血素有“熊貓血”之稱，中國漢族僅有千分之三的人群屬于這類血型。因此，“熊貓血”在臨床上長期存在血源短缺、血型難匹配的情況。
近期，浙江大學轉化醫(yī)學研究院王本副教授聯(lián)合化學系唐?？到淌谘芯繄F隊，通過給紅細胞表面“穿外套”，遮蔽抗原D，將供應充足的RhD陽性紅細胞轉換為RhD陰性紅細胞，制造出“通用熊貓血”，有望實現(xiàn)無需RhD血型匹配即可應急輸血，避免發(fā)生排異反應。
研究論文于北京時間3月21日發(fā)表在Science Advances雜志。
罕見的RhD陰性血
紅細胞是血液中數(shù)量最多的一種血細胞，血型就是根據(jù)紅細胞表面的抗原來分類的。
目前人類陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了30多種血型系統(tǒng)（39個血型系統(tǒng)，共330個抗原），公眾最為熟悉的是ABO血型系統(tǒng)——紅細胞表面含有抗原A被稱為A型血，含有抗原B被稱為B型血，沒有抗原A也沒有抗原B就是O型血，有抗原A也有抗原B則為AB型血。
Rh血型系統(tǒng)在臨床上的重要性僅次于ABO系統(tǒng)。因此血型在報告單上除了會顯示A型、B型、O型或者AB型，同時也會顯示RhD陰性或者陽性。
此次成果研究成員之一、浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院輸血科的醫(yī)師廖昭平介紹，Rh血型系統(tǒng)包括55個抗原，最重要的是抗原D。大多數(shù)人的紅細胞上都存在抗原D，為RhD陽性血；紅細胞缺乏抗原D就是RhD陰性血，即“熊貓血”。
“熊貓血”有多罕見？廖昭平稱，在中國，新疆維吾爾族人是RhD陰性血型的概率在5%左右，蒙古族人接近1%，而漢族人所占的比例極少，僅占0.3%，屬稀有血型。
如果同時考慮ABO和Rh血型系統(tǒng)，在中國，RhD陰性A型、B型、O型、AB型的比例是3：3：3：1。漢族人群中，AB型RhD陰性血的人尤為稀少，大概不到0.03%。
臨床進行輸血時，需要考慮抗原抗體的反應，所以同型輸血尤為重要。
就ABO血型系統(tǒng)來說，A型血的紅細胞表面含有抗原A，所以正常機體不會產(chǎn)生抗A抗體，但體內(nèi)會存在抗B抗體，所以不能輸B型血，否則抗B抗體將和B型紅細胞上面的抗原B產(chǎn)生免疫反應，會造成溶血反應。
與此同理，RhD陰性受血者也不宜輸入RhD陽性血?！叭绻钱a(chǎn)婦大出血這種突發(fā)情況下，不能馬上拿到‘熊貓血’，可以應急輸入陽性血，在挽救生命的前提下再考慮RhD血型不相同所產(chǎn)生的副作用。”廖昭平解釋說，臨床上，RhD陰性受血者第一次接受RhD陽性血時是安全的，但經(jīng)過免疫刺激和反應，機體可能產(chǎn)生抗D抗體，在第二次接受RhD陽性血輸注時就會發(fā)生溶血反應，造成嚴重的輸血不良反應。
“通用熊貓血”的人工制備過程示意圖。受訪者供圖
給紅細胞穿上“外套”遮蔽抗原
如何把常見的RhD陽性血“偽裝成”稀有的RhD陰性血？科研人員想出的辦法是——給血細胞披上一件仿生“外套”，將其表面抗原D遮蔽起來，防止輸血后產(chǎn)生抗D抗體。
具體來說，研究者用類似紅細胞膜磷脂單元的分子，插在細胞膜表面形成“支架”，分子一端連接酶分子，使其催化水凝膠單體發(fā)生交聯(lián)，在RhD抗原的表面形成一層納米級的三維水凝膠，相當于細胞膜外面又罩了一個“外套”。
“外套”的“布料”尤為重要，這也是科研人員近5年來的研究重點。王本介紹，“布料”仿造紅細胞膜原本的成分，安全性較好。
紅細胞只有在具有一定的柔韌性，即變形能力的前提下，才能在血管中自由穿梭?！巴馓住眱H有200納米厚，它們鑲嵌在紅細胞膜上，遮蔽抗體的同時，不影響細胞的柔韌性。
遮蔽抗原D后，RhD陽性紅細胞就能“偽裝成”RhD陰性紅細胞，穿了“外套”的紅細胞無需RhD血型匹配即可進行應急輸血，變成“通用熊貓血”。
為了驗證“外套”的安全性與有效性，研究團隊進行了動物實驗。
第一項實驗使用兩組小鼠，第一組抽取一只正常小鼠的血液紅細胞打給另一只小鼠，第二組將穿了“外套”的紅細胞打給另外一只小鼠，實驗證明，工程改造的紅細胞在小鼠體內(nèi)的存留時間和未做處理的小鼠紅細胞相當?！斑@說明，工程改造的紅細胞在體內(nèi)的活力和穩(wěn)定性不錯?！?/p>
第二項實驗檢驗RhD抗原遮蔽效果。在實驗中，研究人員分別用人的RhD陽性紅細胞、改造過的人的陽性紅細胞輸入新西蘭大白兔體內(nèi)，前者會讓兔體內(nèi)會產(chǎn)生針對RhD抗原的抗體，但是穿著“外套”的人RhD陽性紅細胞輸注不會讓兔體內(nèi)產(chǎn)生RhD抗體。
“外套”是否易脫落？會否在體內(nèi)長期留存？
王本介紹，輸血后4周內(nèi)，兔子體內(nèi)沒有抗體產(chǎn)生，這也證明“外套”沒有脫落，遮蔽效果仍然存在?！叭梭w血細胞一直在產(chǎn)生過程中，輸入的血液幫受血者撐過應急期后，紅細胞衰老，‘外套’和‘支架’會隨著紅細胞在脾臟被代謝清除掉?！?/p>
他說，未來研究人員將進一步使用猴子等靈長類動物進行試驗，再進一步做臨床安全性試驗、臨床測試等，并進行倫理批準。“時間會比較漫長，后續(xù)也可能有未知的困難，希望能往前推進。”
有望將富余血型轉換成短缺血型 供臨床使用
“萬能血”有哪些應用前景？廖昭平說，這項技術的最終目的是遮蔽血型抗原，這樣即使機體內(nèi)存在抗體，也不會發(fā)生抗原抗體反應，未來有三種應用前景。
第一，緩解臨床“熊貓血”供需矛盾。
第二，臨床上進行異體同型輸血時，存在受血者和獻血員血液不完全匹配的情況。例如，自身免疫性溶血貧血患者由于患者體內(nèi)存在大量抗體，輸入的紅細胞會被馬上破壞掉，此時輸血弊大于利。這一技術能遮蔽血型抗原，有望在短時間內(nèi)制造更為匹配的血液，適合所有血型。
第三，血庫有時會出現(xiàn)某種血型特別短缺的情況，“比如A型較充足，O型短缺，這一技術也可考慮把富余的血型轉換成短缺的血型，供應臨床使用?！?/p>
此前，學界有不少關于血型轉換的研究。
2019年，Nature Communications上一項研究提出，用RhD基因敲除手段構建RhD陰性人紅細胞，初步在細胞實驗上證實了將RhD陽性紅細胞轉變?yōu)殛幮缘目赡苄?，不過未見到體內(nèi)實驗的驗證。
同年，Nature Microbiology雜志發(fā)表了加拿大不列顛哥倫比亞大學Stephen Withers的研究，用兩種腸道細菌產(chǎn)出的酶，通過酶切的方法將A型血轉變成O型血。
王本說，上述都是在血型轉換方面做出的積極探索，但是酶切這一方法或許不適合RhD陽性到陰性的轉換。“因為RhD抗原鑲嵌在紅細胞膜內(nèi)部，如果用酶切的方式切割，紅細胞膜也會遭到破壞?！?/p>
新京報記者 張璐
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