據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球約有15%-20%的不孕不育夫婦，其中近50%是男性因素導(dǎo)致。環(huán)境污染、生活壓力、遺傳病等因素是造成男性不育的重要原因，但目前有一半以上不育男性無法明確其病因。
近日，上?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)精子發(fā)育過程中蛋白質(zhì)翻譯激活的重要機(jī)制，找到了破解生殖生物學(xué)一項(xiàng)不解之謎的關(guān)鍵“鑰匙”。
中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所，簡稱“分子細(xì)胞中心”）劉默芳研究組與國內(nèi)外多家實(shí)驗(yàn)室合作，發(fā)現(xiàn)精子細(xì)胞內(nèi)的PIWI/piRNA復(fù)合體可作為蛋白質(zhì)生產(chǎn)的調(diào)控“機(jī)器”，激活小鼠精子細(xì)胞中蛋白質(zhì)的翻譯，保障功能性精子的生成。該研究揭示了精子細(xì)胞中翻譯和蛋白質(zhì)合成的新調(diào)控機(jī)制，為精子形成障礙及相關(guān)男性不育癥的診斷治療提供理論依據(jù)和方法技術(shù)。
該成果于北京時(shí)間12月13日凌晨在國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表。
在圖片中，piRNA(指揮棒)指揮PIWI(琵琶)、eIF3f（二胡）和HuR(箜篌)，激活了靶基因的翻譯（五線譜）。音樂家面前的樂譜是編碼“精子”的密碼子。隨著指揮棒的擺動(dòng)，樂譜變成美妙的旋律，象征著不斷產(chǎn)生精子。 中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心供圖
在精子細(xì)胞演變?yōu)榫拥倪^程中，隨著精子變形和細(xì)胞核的壓縮，到一定發(fā)育階段后，細(xì)胞核內(nèi)的基因轉(zhuǎn)錄活動(dòng)將完全停止，那些為后期精子細(xì)胞發(fā)育所需的基因都需要提前轉(zhuǎn)錄為信使核糖核酸（mRNA），然后以抑制狀態(tài)儲(chǔ)存在精子細(xì)胞中，直到特定的發(fā)育階段再被激活翻譯，合成蛋白質(zhì)發(fā)揮作用。
這就是精子形成過程中經(jīng)典的“轉(zhuǎn)錄-翻譯解偶聯(lián)”現(xiàn)象。但如何讓“停工”進(jìn)入“倉庫”的mRNA重啟工作狀態(tài)？這一直是生殖生物學(xué)中一個(gè)不解之謎，科學(xué)家們這次找到了打開“倉庫”大門的關(guān)鍵“鑰匙”。
劉默芳研究組與多家實(shí)驗(yàn)室合作研究發(fā)現(xiàn)，一類動(dòng)物生殖細(xì)胞特異性小分子非編碼RNA——piRNA，通過與同樣是生殖細(xì)胞特有的PIWI家族蛋白形成的PIWI/piRNA復(fù)合體“機(jī)器”，“正向”調(diào)控了精子細(xì)胞中mRNA的“復(fù)工”，并進(jìn)一步鑒定到真核生物翻譯起始因子eIF3f和RNA結(jié)合蛋白HuR“協(xié)助”完成此過程；借助mRNA上的HuR識(shí)別“標(biāo)簽”，PIWI/piRNA可在“mRNA倉庫”中準(zhǔn)確地挑選靶標(biāo)mRNA，并與游離在“mRNA倉庫”外周、作為開啟翻譯關(guān)鍵 “鑰匙”的eIF3f協(xié)同作用，啟動(dòng)靶標(biāo)mRNA翻譯和蛋白質(zhì)產(chǎn)物生成，從而保證精子健康發(fā)育。若此過程出現(xiàn)故障，mRNA將無法被及時(shí)激活制造蛋白質(zhì)，導(dǎo)致精子細(xì)胞發(fā)育受阻及雄性生殖異常。
此項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了精子發(fā)育過程中蛋白質(zhì)翻譯激活的重要機(jī)制，極大地促進(jìn)了我們對(duì)精子形成生物學(xué)過程的認(rèn)識(shí)和了解，將為相關(guān)男性不育癥的早期分子診斷及臨床治療提供理論依據(jù)和方法策略。
該項(xiàng)研究工作由分子細(xì)胞中心劉默芳研究組與武漢大學(xué)周宇研究組、上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所施惠娟研究組合作完成。分子細(xì)胞中心戴鵬博士、王鑫博士，美國加州大學(xué)圣地亞哥分校茍?zhí)m濤博士、分子細(xì)胞中心博士研究生李智彤、溫澤和武漢大學(xué)博士研究生陳宗貴為該研究論文的共同第一作者。此項(xiàng)研究同時(shí)得到了美國加州大學(xué)圣地亞哥分校付向東教授、分子細(xì)胞中心李黨生研究員、李勁松研究員等的大力協(xié)助。
該項(xiàng)成果受到了國家自然科學(xué)基金委、科技部、中科院、教育部、上海市科委、中國博后基金、SA-SIBS等的經(jīng)費(fèi)支持。該工作的數(shù)據(jù)收集還得到了分子細(xì)胞中心公共技術(shù)服務(wù)中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)以及中科院蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）等的支持。
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