經(jīng)濟觀察網(wǎng) 記者 瞿依賢2月4日下午，吉利德科學（下稱“吉利德”）公司研發(fā)的藥物瑞德西韋（Remdesivir）到達中國，開展治療2019-nCoV新型冠狀病毒的三期臨床試驗。5日，瑞德西韋治療新冠病毒的感染研究正式在武漢市金銀潭醫(yī)院啟動。
作為新研發(fā)的藥物，瑞德西韋少見地在中國直接跳過一二期臨床試驗，直接進入三期試驗，很大程度得益于該藥物在美國治療新冠肺炎的有效性，以及其用于治療埃博拉病毒積累的大量數(shù)據(jù)。
據(jù)了解，瑞德西韋的臨床試驗將加入超過760名病人，采取隨機雙盲的方式進行藥物測試。作為目前進度最快的治療藥物，瑞德西韋能否成為新冠肺炎的“特效藥“？
少見的“直接三期臨床”
瑞德西韋是吉利德公司針對埃博拉病毒研發(fā)的一款藥物，目前該藥物沒有在任何國家獲批上市，吉利德也表示“有效性未被證實”。
瑞德西韋此前沒有在國內(nèi)做過臨床試驗，國家藥品監(jiān)督管理局在2月2日批準了瑞德西韋的三期臨床試驗申請，這是否意味著該藥物在國外的一二期臨床數(shù)據(jù)得到國家藥監(jiān)局的認可？
清華大學藥學院院長、全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任丁勝告訴經(jīng)濟觀察網(wǎng)，對于這個臨床候選藥物獲批臨床可能主要考慮三方面因素，一是科學基礎，瑞德西韋臨床前研究的數(shù)據(jù)能支撐和疾病的相關性；二是疾病情況，新冠肺炎是特殊的重大疫情，有一定的死亡率；三是已有的法律法規(guī)依據(jù)，沒有一二期臨床直接獲批三期臨床比較少見，但這是新情況，監(jiān)管部門也在加快應急審批的步伐。
瑞德西韋對新冠肺炎有效的實例來自NEJM（《新英格蘭醫(yī)學雜志》）發(fā)表的一位新型冠狀病毒感染者在美國治愈過程的文章。
1月19日，一位在武漢探親返回華盛頓的男子去一家急診就診，美國疾病預防控制中心對其檢測出新型冠狀病毒陽性，隨即開始進行隔離治療，第五六天情況持續(xù)惡化。第7天醫(yī)生對患者使用瑞德西韋，之后癥狀大為改變，第8天開始退燒，也停止了吸氧，氧飽和度值提高到94％至96％，肺部雙側下葉羅音也消失。
在沒有任何已獲批的治療方案的情況下，治療醫(yī)生權衡了風險和獲益后提出用藥請求，在當?shù)乇O(jiān)管機構的支持下，吉利德提供了試驗性藥物瑞德西韋，用于少數(shù)2019-nCoV感染者的急癥治療。
吉利德全球首席醫(yī)療官Merdad Parsey表示，盡管目前沒有抗病毒數(shù)據(jù)顯示瑞德西韋對于2019-nCoV的活性，但其針對其它冠狀病毒的有效數(shù)據(jù)給了我們希望。在體外和動物模型中，瑞德西韋證實了對非典型性肺炎（SARS）和中東呼吸綜合征（MERS）的病毒病原體均有活性，它們也屬于冠狀病毒，且與2019-nCoV在結構上非常相似。
科技部針對瑞德西韋進行了系統(tǒng)的評價，發(fā)現(xiàn)這是一個在國外已經(jīng)應用于治療埃博拉病毒感染的藥物，目前在國外還沒有完成全部的臨床試驗。國內(nèi)相關的科研單位在體外的病毒篩選過程中是展示出來了很好的體外活性。
“這個藥針對埃博拉病毒做過研究，藥物的安全性有一定的數(shù)據(jù)支撐。這個藥還做過相當多的針對SARS和MERS（和新冠病毒接近的）冠狀病毒臨床前研究。所以在特殊疫情下，加速開展它的臨床研究是有合理支持的，”丁勝告訴經(jīng)濟觀察網(wǎng)。
中國國家藥品審評中心首席科學家錢家華表示，臨床試驗非常有必要，“因為這個藥此前在中國沒報過臨床注冊，它在美國做了試驗，但結果我們也不知道?！?/p>
760多位患者加入
據(jù)了解，瑞德西韋該試驗將入組輕、中癥患者308例，重癥患者453例，將執(zhí)行嚴格的隨機（患者吃的藥物按安慰劑組、全量組、半量組等隨機發(fā)放）、雙盲（醫(yī)生和患者均不知道患者服用的是藥物還是安慰劑）試驗。
丁勝認為，用于重癥病人的風險更高，各種原因可能會造成病人的各方面指標發(fā)生變化，藥物和病毒的相關性有可能會更間接，從驗證藥物有效性的層面考慮，用于中、輕度病人可能會更好一些，更可控。
不過在重大疫情的特殊性面前，重癥患者可能更需要?！缎掠⒏裉m醫(yī)學雜志》報道的那例治愈患者，是基于“同情用藥”（Compassionate Use，也稱為擴大使用、病人使用）路徑特批的。
吉利德2月5日對經(jīng)濟觀察網(wǎng)表示，“為了應對近年來在西非爆發(fā)的埃博拉疫情，吉利德擴大了瑞德西韋的生產(chǎn)，建立了產(chǎn)品庫存應對未來的疾病大流行，同時也增加了制造瑞德西韋的原材料庫存。我們正在利用這部分庫存滿足‘同情用藥’的需求，以及目前計劃在中國進行的兩項臨床試驗的需求?！?/p>
“每一個臨床實驗都有固定的目標，簡單來說就是去驗證藥物的安全性和/或者有效性，基于這個目標可以去計算，大概要入組多少個病人能夠看出來區(qū)別，多少個病人的對比能看到效果。不同的疾病，不同藥物的機制，會選擇不同的臨床終點?！倍俦硎?，入組病人數(shù)量是基于臨床試驗目標來設計的。
基于隨機、雙盲的特性，丁勝還建議加入獨立的第三方數(shù)據(jù)監(jiān)測機構，“什么患者吃藥，什么患者不吃藥，患者所有的反應，通過即時錄入的數(shù)據(jù)提前進行數(shù)據(jù)的定期分析和解讀。在完全揭盲以前，就可以知道這個實驗是失敗了還是成功了?！?/p>
丁勝認為，假如按照“同情用藥”規(guī)則使用，可以收集“同情用藥”病人的數(shù)據(jù)，或許可以使用部分數(shù)據(jù)指導臨床用藥或應用于藥物的報批，“這些事情都可以探討”。
瑞得西韋用途專利風波
中國科學院武漢病毒所（下稱“武漢病毒所”）2月4日發(fā)布消息稱，對在我國尚未上市，且具有知識產(chǎn)權壁壘的藥物瑞得西韋，武漢病毒所依據(jù)國際慣例，“從保護國家利益的角度出發(fā)，在1月21日申報了中國發(fā)明專利（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過PCT（專利合作協(xié)定）途徑進入全球主要國家”。
知識產(chǎn)權法律事務律師、北京京師律師事務所律師鐘蘭安告訴經(jīng)濟觀察網(wǎng)，如果瑞得西韋的化合物結構已經(jīng)申請了專利，技術方案就是公開的；如果武漢病毒所在公開的基礎上進行了進一步的開發(fā)和研究，可以申報發(fā)明專利。
“申請是沒有問題的，在別人專利的基礎上再進行進一步的改變。技術總是要進步，要進步肯定是站在前人的肩膀上，” 鐘蘭安表示，國家知識產(chǎn)權局主要考慮的是三個因素：新穎性、實用性和創(chuàng)造性，“武漢病毒所能否獲得專利，跟吉利德公司的技術獲得專利沒什么區(qū)別，主要看的就是這三點。如果說它符合‘三性’，就能夠通過實質(zhì)性的審查。如果沒有重大的革新，不會通過審查。”
經(jīng)濟觀察網(wǎng)了解到，吉利德已經(jīng)將瑞德西韋的化合物結構和用于治療冠狀病毒的用途申請了專利，治療冠狀病毒的專利已經(jīng)概括了所有冠狀病毒應用，還提到冠狀病毒科聚合酶被抑制的技術特征。
根據(jù)國家知識產(chǎn)權局《專利審查指南》規(guī)定，對于涉及化學產(chǎn)品的醫(yī)藥用途發(fā)明，其新穎性審查應考慮：新用途與原已知用途是否實質(zhì)上不同，僅僅表述形式不同而實質(zhì)上屬于相同用途的發(fā)明不具備新穎性；新用途是否被原已知用途的作用機理、藥理作用所直接揭示，與原作用機理或者藥理作用直接等同的用途不具有新穎性。
對于專利問題，吉利德全球CEO Daniel O’Day表示，吉利德已經(jīng)為Remdesivir在全球各個地區(qū)申請了化合物、使用專利包括冠狀病毒，“當然我們也會以另外的辦法保護我們的知識產(chǎn)權，但是患者是第一位的?！?/p>
吉利德方面表示，雖然尚未確定該藥物是否可以安全有效地治療2019-nCoV感染，但考慮到當前情況的緊迫性，正在采取多種措施加快生產(chǎn)進度、增加供應，包括拓展了外部制藥合作伙伴網(wǎng)絡，以加快原材料的采購，原料藥和藥品的生產(chǎn)。同時吉利德開始在內(nèi)部制造瑞德西韋，以作為外部生產(chǎn)網(wǎng)絡產(chǎn)能的補充。
經(jīng)濟觀察網(wǎng)在中國臨床試驗注冊中心檢索發(fā)現(xiàn)，截至2月6日，以“新型冠狀病毒”注冊的臨床試驗有37個。瑞德西韋是唯一一個獲批三期臨床試驗的藥物。
經(jīng)濟觀察網(wǎng)了解到，目前瑞德西韋的運輸和分組編盲等前期準備工作已完成。
