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來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

近日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》公布了由編輯與讀者投票選出的“2019年10篇優(yōu)秀論文”。這些發(fā)表在高影響力期刊上的研究，都在《自然》今年的“新聞與觀點(diǎn)”欄目中得到過專家的評述。

其中，我們看到生物醫(yī)學(xué)相關(guān)領(lǐng)域的論文占據(jù)了半數(shù)席位。今天，學(xué)術(shù)經(jīng)緯團(tuán)隊(duì)與你一起回顧2019年度的這幾項(xiàng)重要科學(xué)進(jìn)展。

圖片來源：123RF

利用“小分子膠水”特異清除亨廷頓病的致病蛋白

論文地址：https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1722-1

亨廷頓病由異常的亨廷頓蛋白（mHTT）引起。 復(fù)旦大學(xué)魯伯塤教授、丁澦教授和費(fèi)義艷研究員領(lǐng)銜的一支多學(xué)科團(tuán)隊(duì)，開創(chuàng)性地提出了一種清除變異蛋白的策略，利用細(xì)胞內(nèi)的天然清除機(jī)制——自噬作用，由“自噬小體”有選擇地降解mHTT蛋白。研究團(tuán)隊(duì)通過小分子篩選，確定了多個候選化合物，并在反篩選中使用野生型 HTT 來排除與正常蛋白質(zhì)結(jié)合的化合物。三個物種的亨廷頓病模型顯示，這項(xiàng)研究得到的四種化合物可以產(chǎn)生功能改善，為臨床治療帶來曙光。此外，這種治療策略也有望用于其他一些疾病中難以靶向的致病蛋白質(zhì)。

▲細(xì)胞通過自噬過程降解致病蛋白的示意圖（圖片來源：復(fù)旦大學(xué)）

精確編輯基因組的CRISPR工具

論文地址：https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1711-4

基因編輯工具的開發(fā)不斷取得巨大進(jìn)展。 然而，復(fù)雜的細(xì)胞過程限制了基因編輯的效率和精確度。美國Broad研究所的劉如謙（David Liu）教授帶領(lǐng)其團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種“先導(dǎo)編輯”（prime editing）技術(shù)，可以通過“搜索并替換”更精確地改變基因組。在這個過程中，特殊的向?qū)NA通過“搜索”部分將一個Cas9蛋白引導(dǎo)到目標(biāo)DNA區(qū)域，切開DNA雙鏈中的一條。 隨后，逆轉(zhuǎn)錄酶根據(jù)“替換”模板合成互補(bǔ)的DNA序列，安裝到基因組，取代原始的DNA 序列。這種技術(shù)有望修復(fù)大約89%的已知人類致病變異，并降低基因編輯的脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

▲傳統(tǒng)CRISPR/Cas9基因編輯、單堿基基因編輯和先導(dǎo)編輯技術(shù)（參考資料[2]）

來自父親的線粒體

論文地址：https：//doi.org/10.1073/pnas.1810946115

《自然》在今年1月推薦了發(fā)表于PNAS的一篇論文，來自美國辛辛那提兒童醫(yī)學(xué)中心、中國廣西婦幼保健院、美國梅奧診所等多家機(jī)構(gòu)的科學(xué)家組成的研究團(tuán)隊(duì)顛覆性地發(fā)現(xiàn)，在某些偶然的情況下，父親也可以將其線粒體DNA傳給后代。

動物、植物、真菌等真核生物的DNA儲存在細(xì)胞內(nèi)的兩個區(qū)域：絕大部分在細(xì)胞核，少部分在線粒體。通常認(rèn)為，線粒體DNA只來自母體卵細(xì)胞。這項(xiàng)研究中，黃濤生教授、羅仕玉博士與同事們在檢查一名疑似患有線粒體疾病的男孩時，通過高分辨率DNA測序發(fā)現(xiàn)，男孩及其姐妹、母親的線粒體DNA都具有極大的異質(zhì)性。研究團(tuán)隊(duì)最終在三個家庭的共17人身上確認(rèn)，他們的線粒體DNA來自雙親。這一發(fā)現(xiàn)改寫了當(dāng)前的線粒體遺傳法則，或?qū)⒏淖內(nèi)祟悓ψ陨淼恼J(rèn)識。

點(diǎn)擊化合物庫

論文地址：https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1589-1

“點(diǎn)擊化學(xué)”近年來成為提名諾貝爾化學(xué)獎的高頻詞匯。如果一個反應(yīng)操作簡單，產(chǎn)率高，適用于范圍廣泛的化合物，而且具有特殊的選擇性，即發(fā)生反應(yīng)的化學(xué)基團(tuán)只能相互反應(yīng)，那么這個反應(yīng)就被定義為“點(diǎn)擊化學(xué)”。銅（Cu）催化的CuAAC反應(yīng)，是最早的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，在許多學(xué)科中都有應(yīng)用。如果結(jié)構(gòu)復(fù)雜的疊氮化物（含有N3基團(tuán)）可以更廣泛地用作反應(yīng)物，其應(yīng)用范圍將更加廣泛。

中科院有機(jī)化學(xué)研究所的董佳家研究員課題組今年在《自然》上報(bào)告說，氟磺酰疊氮化合物（FSO2N3）與幾乎所有一級胺（含有NH2基團(tuán)的化合物）混合時，表現(xiàn)出優(yōu)異的重氮轉(zhuǎn)移特性，由此發(fā)現(xiàn)了合成多種不同有機(jī)疊氮化物的高效手段。他們由此制成了包含1224種疊氮化物的文庫，制備的疊氮化物溶液可直接用于 CuAAC 反應(yīng)。這一反應(yīng)符合點(diǎn)擊化學(xué)在速度、廣度和效率上的標(biāo)準(zhǔn)，成為“點(diǎn)擊反應(yīng)”家族的新成員。

▲有機(jī)疊氮化物的制備及其參與的CuAAC反應(yīng)（圖片來源：參考資料[4]）

亞洲發(fā)現(xiàn)此前未知的人類親戚

論文地址：https：//doi.org/10.1038/s41586-019-1067-9

這項(xiàng)入選研究來自《自然》讀者的投票結(jié)果。今年4月，《自然》報(bào)告了一項(xiàng)有關(guān)人類起源的非凡發(fā)現(xiàn)，無疑將引發(fā)大量的科學(xué)爭論。一支國際研究團(tuán)隊(duì)在菲律賓的呂宋島上發(fā)現(xiàn)了一個新的古人類親戚，命名為呂宋人（Homo luzonensis）。這些呂宋人生活在5萬多年前，化石顯示的身體特征表明，他們是一個此前未知的人族物種。呂宗人的發(fā)現(xiàn)暗示直立人可能不是全球唯一的早期人類。有關(guān)亞洲古人類進(jìn)化的新知識，迫使我們重新審視早期古人類從非洲向歐亞大陸擴(kuò)散的觀點(diǎn)。

其他5項(xiàng)入選《自然》2019年度十大論文的研究：

吃魚解決微量營養(yǎng)素不足：該研究評估了全球367種捕撈魚類的營養(yǎng)成分，作者指出來自于魚的營養(yǎng)素有助于解決當(dāng)?shù)厝说奈⒘繝I養(yǎng)素缺乏癥。論文發(fā)表于《自然》。（Doi：10.1038/s41586-019-1592-6）

海王星的新衛(wèi)星：通過特殊的圖像處理技術(shù)，哈勃太空望遠(yuǎn)鏡發(fā)現(xiàn)了海王星的第7顆、也是最大最外層的內(nèi)衛(wèi)星。論文發(fā)表于《自然》。（Doi： 10.1038/s41586-019-0909-9）

接近室溫的超導(dǎo)體材料：富含氫的氫化鑭化合物在壓力超過地球大氣壓100萬倍的條件下，在250K時變成超導(dǎo)體。論文發(fā)表于《自然》。（Doi： 10.1038/s41586-019-1201-8）

格陵蘭島冰下釋放甲烷：甲烷是一種強(qiáng)有力的溫室氣體，格陵蘭冰蓋在融化期釋放出大量甲烷。論文發(fā)表于《自然》。（Doi： 10.1038/s41586-018-0800-0）

奔跑的機(jī)器人：新的機(jī)器人軟件設(shè)計(jì)方法可以提高機(jī)器人的運(yùn)動技能，論文發(fā)表在《科學(xué)》子刊Science Robotics。（DOI： 10.1126/scirobotics.aau5872）

2020年，我們期待更多科學(xué)進(jìn)展誕生！