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來源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

烯烴與炔烴均是有機(jī)合成反應(yīng)中重要的合成砌塊。這兩類物質(zhì)在自然界中廣泛存在，還可從其他原料出發(fā)，通過多種方法實(shí)現(xiàn)復(fù)雜結(jié)構(gòu)的構(gòu)建。大學(xué)本科時(shí)我們便知道炔烴發(fā)生親電加成比烯烴更加困難。烯烴的C=C雙鍵由一組C-C σ鍵與一組C-C π鍵構(gòu)成，兩個(gè)中心C原子均呈sp2雜化；炔烴的C≡C叁鍵則由一組C-C σ鍵與兩組C-C π鍵構(gòu)成，盡管比烯烴多一組π鍵，但兩個(gè)中心C原子呈sp雜化，電負(fù)性比前者大，因而與電子結(jié)合更為緊密，不易給電子。

相比于傳統(tǒng)的親電加成反應(yīng)，過渡金屬催化烯烴C=C雙鍵的雙官能化過程可在更溫和的反應(yīng)條件下進(jìn)行，反應(yīng)的產(chǎn)率和選擇性均能得到明顯的改善。烯烴在過渡金屬催化劑的作用下可以得到多種不同官能團(tuán)修飾的烷烴產(chǎn)物，假使加入手性底物或配體，還能實(shí)現(xiàn)不對稱合成。這一領(lǐng)域已發(fā)展得較為成熟，反應(yīng)的區(qū)域及立體選擇性均可得到良好的控制。當(dāng)然，炔烴借助以上策略進(jìn)行C≡C叁鍵雙官能化得到烯烴產(chǎn)物同樣更加方便，但相比之下，其直接進(jìn)行多官能化轉(zhuǎn)化為烷烴還有很大的開拓空間。一步直接轉(zhuǎn)化通常會(huì)面臨多種問題，其中包括如何有效控制兩次雙官能化的區(qū)域選擇性，除此之外還涉及規(guī)避烷基或烯基金屬物種質(zhì)子化、兩次官能化參與反應(yīng)的是同種親電試劑等其他副反應(yīng)。反應(yīng)通常需要先將炔烴還原為相應(yīng)的烯烴，再更換另一催化體系進(jìn)行后續(xù)操作。

▲炔烴直接多官能化可能得到的副產(chǎn)物（圖片來源：參考資料[1]）

最近，美國斯克里普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的Keary M。 Engle教授與匹茲堡大學(xué)（University of Pittsburgh）的劉鵬教授團(tuán)隊(duì)合作，以CuH單一催化體系將炔烴的氫硼化及烯烴的不對稱氫胺化過程串聯(lián)起來，實(shí)現(xiàn)了炔烴的直接1，1-雙官能化。相比以往發(fā)展的方法，該反應(yīng)不僅有效簡化了合成步驟，反應(yīng)的效率也得到了明顯的改善。相關(guān)研究工作發(fā)表在Nature旗下子刊Nature Catalysis上。

▲圖片來源：參考資料[1]

CuH催化的烯烴氫官能化反應(yīng)近年來得到了迅速的發(fā)展，反應(yīng)過程通常涉及如下步驟：Cu催化劑前體與負(fù)氫來源發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化，形成氫化銅活性物種；氫化銅插入烯烴底物，得到烷基銅中間體；該中間體進(jìn)一步與其他親電試劑反應(yīng)得到最終氫官能化產(chǎn)物。目前，人們借助以上策略已實(shí)現(xiàn)了烯烴的氫烷基化、氫胺化、氫硼酸酯化等多種雙官能化反應(yīng)。炔烴也可以通過類似的催化途徑完成相應(yīng)的氫官能化轉(zhuǎn)化。作者認(rèn)為可以設(shè)計(jì)一種CuH催化體系，反應(yīng)過程中形成的CuH活性物種可將炔烴轉(zhuǎn)化為官能化的烯烴，隨后CuH進(jìn)一步將烯烴氫官能化，兩次官能化的位點(diǎn)均為同一碳原子，從而選擇性形成1，1-雙官能化烷烴；在此基礎(chǔ)上，第二次轉(zhuǎn)化可在手性配體的輔助下實(shí)現(xiàn)不對稱誘導(dǎo)，最終得到手性的產(chǎn)物。

▲CuH催化烯烴氫官能化的反應(yīng)過程（圖片來源：參考資料[2]）

從本質(zhì)上看，第二次轉(zhuǎn)化相當(dāng)于CuH對官能化的烯烴進(jìn)行區(qū)域選擇性及立體選擇性的氫銅化，由此得到α-官能化產(chǎn)物。2015年，日本大阪大學(xué)（Osaka University）的Koji Hirano教授與Masahiro Miura教授團(tuán)隊(duì)報(bào)道了Cu催化烯基氨基硼烷的對映選擇性氫胺化反應(yīng)，由此得到1，1-氨基（氨基硼烷基）化合物。其對映選擇性可通過手性的DTBM-SEGPHOS配體良好地控制，而CuH插入烯烴形成α-氨基硼烷基烷基銅時(shí)，由于Cu-C σ鍵與B原子的未占據(jù)p軌道間存在超共軛穩(wěn)定效應(yīng)，因而反應(yīng)更傾向于形成該物種，實(shí)現(xiàn)區(qū)域選擇性控制。此外，相比于硼酸及其他硼酸酯類底物，氨基硼烷（萘-1，8-二氨基硼烷，dan）結(jié)構(gòu)更加穩(wěn)定，可避免在反應(yīng)過程中分解。

▲Cu催化烯基氨基硼烷的對映選擇性氫胺化反應(yīng)（圖片來源：參考資料[1]）

如此看來，只要能將炔烴氫氨基硼烷化與烯烴不對稱氫胺化過程在同一種催化體系下有效串聯(lián)，便可以完成任務(wù)。不過，以上方法的底物適用性并不理想，隨著烯烴結(jié)構(gòu)及修飾官能團(tuán)的改變，產(chǎn)物的產(chǎn)率受到明顯的影響。除此之外，反應(yīng)所使用的催化劑前體及配體的負(fù)載量較高，因而還需進(jìn)一步優(yōu)化改進(jìn)。

作者首先以5-苯基-1-戊炔（1a）作為模板底物，O-苯甲酰基-N，N-二芐基羥胺作為親電胺化試劑，HBdan作為硼化試劑，聚（甲基氫硅氧烷）（PMHS）作為負(fù)氫來源，考察了不同雙齒膦配體參與串聯(lián)反應(yīng)的效果。他們發(fā)現(xiàn)，使用空間位阻較大的（Ra）-DTBM-SEGPHOS（L2）與（Ra）-DTBM-MeOBIPHEP可以顯著提高反應(yīng)的收率及對映選擇性，并且沒有其他副產(chǎn)物生成。使用其他結(jié)構(gòu)的配體參與催化過程僅可得到少量的產(chǎn)物。最終，作者選擇CuBr作為預(yù)催化劑，L2作為配體，在室溫條件下便以良好的產(chǎn)率及優(yōu)異的對映選擇性得到1，1-氨基（氨基硼烷基）烷烴產(chǎn)物，CuBr的負(fù)載量為5 mol%，L2的用量為6 mol%，相比Koji Hirano教授與Masahiro Miura教授的工作有所改善。

▲反應(yīng)條件的優(yōu)化（圖片來源：參考資料[1]）

隨后，他們分別探究了炔烴與親電胺化試劑的底物適用范圍。一系列多種結(jié)構(gòu)的脂肪族及芳香族炔烴均可順利參與反應(yīng)，其空間位阻不會(huì)對反應(yīng)結(jié)果帶來明顯影響。不同羥胺類親電胺化試劑也具有良好的適用性。相比Koji Hirano教授與Masahiro Miura教授的工作，底物的普適性也得到進(jìn)一步改善。

▲底物適用范圍的考察（圖片來源：參考資料[1]）

此外，使用羥胺親電胺化試劑修飾的炔烴參與反應(yīng)可以得到分子內(nèi)環(huán)化的產(chǎn)物。當(dāng)n=1時(shí)，該方法可以用來高效地構(gòu)建氮雜環(huán)丁烷結(jié)構(gòu)，其在藥物研究中具有重要的應(yīng)用。氨基及硼烷基修飾的取代基也可簡單地轉(zhuǎn)化為其他結(jié)構(gòu)，產(chǎn)物的對映選擇性不會(huì)受到顯著影響，可用于進(jìn)一步轉(zhuǎn)化。

▲1，1-氨基（氨基硼烷基）化的合成應(yīng)用（圖片來源：參考資料[1]）

作者還設(shè)計(jì)了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)證實(shí)了烯基氨基硼烷A是反應(yīng)關(guān)鍵的中間體，從而說明炔烴首先發(fā)生氫氨基硼烷基化，再進(jìn)一步氫胺化。反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)特征與僅發(fā)生烯基氨基硼烷對映選擇性氫胺化時(shí)基本相同，由此說明烯烴氫胺化為限速過程。他們進(jìn)一步通過反應(yīng)動(dòng)力學(xué)分析，最終確定堿參與的情況下重生氫化銅活性物種時(shí)整個(gè)反應(yīng)的決速步驟。而對于炔烴氫氨基硼烷基化過程，作者結(jié)合理論計(jì)算證實(shí)了氫銅化為其決速步驟。反應(yīng)的催化循環(huán)如下圖所示。

▲反應(yīng)機(jī)理的研究（圖片來源：參考資料[1]）

總之，Keary M。 Engle教授與劉鵬教授發(fā)展了一種高效便捷的方法實(shí)現(xiàn)末端炔烴的不對稱1，1-雙官能化。得到的手性1，1-氨基（氨基硼烷基）結(jié)構(gòu)是蛋白酶體抑制劑的重要藥效團(tuán)，以往構(gòu)建這類結(jié)構(gòu)常需借助多步反應(yīng)來完成，并且反應(yīng)的效果受底物結(jié)構(gòu)的影響很大。相比之下，該方法則以來源廣泛的炔烴作為原料，僅通過一步串聯(lián)反應(yīng)便可實(shí)現(xiàn)，并且底物的適用范圍廣泛，無疑將在藥物研究中得到充分的應(yīng)用。

▲部分包含1，1-氨基（氨基硼烷基）結(jié)構(gòu)的藥物（圖片來源：參考資料[1]）